Лекция №7.

Тема: Изменчивость.
1. Изменчивость и ее формы.
2. Мутагенные факторы и мутагенез. Классификация мутаций.
3. Устойчивость и репарация наследственного материала.
4. Биологические основы канцерогенеза.
1. Изменчивость – это свойства дочерних организмов отличаться от родительских форм морфологическими, физиологическими и другими признаками и особенностями индивидуального развития. Различают две основные формы изменчивости: фенотипическую (ненаследственную) и генотипическую (наследственную).
Фенотипическая изменчивость была открыта Бонне. Корневую систему 120 видов растений он разделял на 2 части, одну часть высаживал в Парижском ботаническом саду, другую – в горах. В разных условиях вырастили растения с разными фенотипами (высокие и низкие). Бонне собрал семена таких растений и высадил в одинаковых условиях – выросли одинаковые растения.
Рис. 1. Классификация изменчивости.
К наследственной изменчивости относят такие изменения признаков организма, которые определяются генотипом и сохраняются в ряду поколений. К ненаследственной изменчивости, которую Дарвин назвал определенной, а теперь называют модификационной, или фенотипической, изменчивостью, относят изменения признаков организма, не сохраняющиеся при половом размножении.
Наследственная изменчивость представляет собой изменение генотипа, ненаследственная изменчивость – изменение фенотипа организма.
Полученная от родителей генетическая информация определяет потенции (возможности) развития признаков. Реализация их зависит от определенных условий среды. Одинаковая генетическая информация в разных условиях может проявляться по-разному (пример: монозиготные близнецы, которые живут в разных условиях). Наследуется тип реакции на воздействия внешней среды, а не конкретный признак.
Степень фенотипического проявления данного гена называется экспрессивностью, а частота его проявления называется пенетрантностью. Пенетрантность выражается в процентах: отношение числа особей, имеющих данный признак, к числу особей, имеющих данный ген.
С изменчивостью связаны явления фенокопий и генокопий. Генокопии – это одинаковые фенотипические проявления мутаций разных генов (пример: различные виды гемофилии, связанные с недостаточностью VIII-го и IX-го факторов свертывающей системы). При фенокопиях измененный под действием внешних факторов признак копирует признаки другого генотипа (пример: прием алкоголя во время беременности приводит к комплексу нарушений, которые могут копировать симптомы болезни Дауна).
Каждый организм развивается и обитает в определенных внешних условиях, испытывая на себе действие факторов внешней среды – колебаний температуры, освещенности, влажности, количества и качества пищи, а также вступает во взаимоотношения с другими организмами. Все эти факторы могут изменять морфологические и физиологические свойства организмов, т.е. их фенотип.
Если у гималайского кролика на спине выщипать белую шерсть и наложить холод, на этом месте вырастет черная шерсть. Если черную шерсть удалить и наложить теплую повязку, вырастет белая шерсть. При выращивании гималайского кролика при температуре 30ºС вся шерсть у него будет белая. У потомства двух таких белых кроликов, выращенного в нормальных условиях, будет обычное распределение пигмента.
Рис. 2. Фенотипическое изменение окраски шерсти гималайского кролика под влиянием различных температур.
Таким образом, изменения признаков, вызванные действием факторов внешней среды, не наследуются.
Отметим еще одну особенность изменчивости, вызванной факторами внешней среды. Листья одного и того же растения стрелолиста или водяного лютика имеют разную форму в зависимости от того, находятся они в воде или в воздушной среде. У всех стрелолистов в воде будут длинные тонкие листья, а у всех лютиков – изрезанные. Точно так же под действием ультрафиолетовых лучей у всех людей, если они не альбиносы, возникает загар – накопление в коже гранул пигмента меланина, хотя и не в одинаковой степени. Таким образом, на действие определенного фактора внешней среды каждый вид организмов реагирует специфически и реакция (в форме изменения признака) оказывается сходной у всех особей данного вида. Это обстоятельство позволило Ч. Дарвину назвать ненаследственную изменчивость групповой или определенной. Вместе с тем изменчивость признака под влиянием условий внешней среды не беспредельна. Степень варьирования признака, или, другими словами, пределы модификационной изменчивости, называют нормой реакции. Различают широкую и узкую норму реакции. Узкая норма реакции свойственна таким признакам, как размеры сердца или головного мозга. В то же время количество жира в организме изменяется в широких пределах. Мало варьирует строение цветка у растений, опыляемых насекомыми, и очень сильно изменчивы размеры листьев.
Рис. 3. Различная форма надводных и подводных листьев у стрелолиста и водяного лютика.
Таким образом, модификационная изменчивость характеризуется следующими основными свойствами: 1) ненаследуемостью; 2) групповым характером изменений; 3) соотнесением изменений действию определенного фактора среды; 4) обусловленностью пределов изменчивости генотипом (это означает, что хотя направленность изменений одинакова, степень изменений у разных организмов различна).
К наследственной изменчивости относят такие изменения признаков организма, которые определяются генотипом и сохраняются в ряду поколений. Генотипическая изменчивость может быть комбинативной и мутационной.
Комбинативная изменчивость связана с получением новых сочетаний генов в генотипе, что приводит к появлению организмов с новым фенотипом. Существует три механизма комбинативной изменчивости.
1. Кроссинговер – реципрокный обмен генами между хроматидами гомологичных хромосом, который может происходить в профазе I мейоза. В результате такого обмена создаются новые группы сцепления и новые комбинации аллелей.
2. Независимое расхождение хромосом – ориентация хроматид гомологичных хромосом (бивалентов) в плоскости веретена в метафазе I мейоза определяет направление, в котором каждый член пары будет перемещаться в анафазе I. Эта ориентация хроматид носит случайный характер. Во время метафазы II ориентация хроматид снова происходит случайным образом и определяет, к какому из двух противоположных полюсов направится каждая хромосома во время анафазы II. Случайная ориентация и последующее независимое расхождение (сегрегация) хромосом делают возможным большое число различных комбинаций хромосом в гаметах.
3. Случайное оплодотворение – третий источник комбинативной изменчивости, возникающий при половом размножении в результате того, что слияние мужской и женской гамет происходит совершенно случайно. Любая мужская гамета потенциально имеет возможность слиться с любой женской гаметой.
Комбинативной изменчивостью у человека можно объяснить появление у детей II и III групп крови в отличие от I и IV групп у их родителей. Отличие детей от родителей объясняется комбинированием в генотипе детей генов их родителей.
1-гр IV- гр
Р: ♀I0I0 х ♂ IAIB
G: I0 IA IB
F1 IAI0 IBI0
С комбинативной изменчивостью связано явление гетерозиса (повышенной гибридной силы), которая наблюдается в первом поколении при гибридизации между разными сортами растений. У гибридов увеличиваются рост, жизнеспособность, урожайность.
При данном типе изменчивости сами гены не изменяются, изменяются их сочетание и характер взаимодействия в системе генотипа. Однако данный тип наследственной изменчивости следует рассматривать как вторичное явление, а первичным следует считать мутационное изменение гена.
2. Мутационные изменения обязательно связаны с реорганизацией воспроизводящихся структур половых и соматических клеток. Мутации наследуются, их нельзя предсказать, они индивидуальны и являются материалом для естественного отбора. Коренное отличие мутаций от модификаций сводится к тому, что мутации могут точно воспроизводиться в длительном ряду клеточных поколений, независимо от условий среды, в которой осуществляется онтогенез. Это объясняется тем, что возникновение мутаций связано с изменением уникальных структур клетки – хромосом.
Термин «мутация» впервые был предложен Г.де Фризом в его классическом труде «Мутационная теория» (1901-1903 гг.), изучавшим наследственность у энотеры Oenothera lamarckiana. Спустя 9 лет Т. Морган начал изучать мутации у дрозофилы, и вскоре при участии генетиков всего мира у нее было идентифицировано более 500 мутаций.
Мутацией Г. де Фриз назвал явление скачкообразного, прерывного изменения наследственного признака. Основные положения теории Г. де Фриза до сих пор не утратили своего значения, и поэтому их следует здесь привести:
1) мутация возникает внезапно, без всяких переходов;
2) новые формы вполне константны, т. е. устойчивы;
3) мутации в отличие от ненаследственных изменений (флуктуаций) не образуют непрерывных рядов, не группируются вокруг среднего типа. Мутации являются качественными изменениями;
4) мутации идут в разных направлениях, они могут быть как полезными, так и вредными;
5) выявление мутаций зависит от количества особей, проанализированных для обнаружения мутаций;
6) одни и те же мутации могут возникать повторно.
Однако Г. де Фриз допустил принципиальную ошибку, противопоставив теорию мутаций теории естественного отбора. Он неправильно считал, что мутации могут сразу давать новые виды, приспособленные к внешней среде, без участия отбора. На самом деле мутации являются лишь источником наследственных изменений, служащих материалом для отбора. Несмотря на ошибки ученого, нельзя не восхищаться тем научным предвидением, которое сделал Г. де Фриз в отношении формулирования основных положений мутационной теории и не значения для селекции. Еще в 1901 г. он писал: «…мутация, само мутирование должно стать объектом исследования. И если нам когда-нибудь удастся выяснить законы мутирования, то не только наш взгляд на взаимное родство живущих ныне организмов станет гораздо глубже, но мы смеем также надеяться, что должна открыться возможность так же хорошо владеть мутабильностью, как селекционер господствует над изменчивостью, вариабильностью. Конечно, к этому мы придем постепенно, овладевая отдельными мутациями, и это также принесет много пользы сельскохозяйственной и садовой практике. Многое, что кажется теперь недостижимым, окажется в нашей власти, если только нам удастся познать законы, на которых основывается мутирование видов. Очевидно, здесь нас ждет необозримое поле настойчивой работы высокого значения как для науки, так и для практики. Это многообещающая область господства над мутациями».
Мутации возникают у всех классов и типов животных, высших и низших растений, многоклеточных и одноклеточных организмов, у бактерий и вирусов. Мутационная изменчивость как процесс качественных скачкообразных изменений является всеобщей для всех органических форм.
Мутации возникают вследствие изменения структуры гена (т.е. последовательности нуклеотидов в ДНК) или хромосом и служат единственным источником генетического разнообразия внутри вида. Иногда это крупные, хорошо заметные изменения, например коротконогость овец, отсутствие оперения у кур, раздвоенные пальцы у кошек, отсутствие пигмента (альбинизм), короткопалость у человека и др. Процесс возникновения мутаций называют мутагенезом. Факторы, которые вызывают мутации, называют мутагенами. Мутагены-факторы, вызывающие мутации: экзомутагены – факторы внешней среды, эндомутагены – метаболиты организма человека. Мутагенные факторы подразделяют на физические, химические и биологические. Организм, приобретший какой-либо новый признак и тем самым изменивший свой фенотип в результате мутации, называют мутантом.
Физические мутагены – различные виды излучений, температура, влажность и другие. Они вызывают:
- нарушения структуры генов и хромосом;
- образование свободных радикалов, взаимодействующих с ДНК;
- разрывы нитей веретена деления;
- образования димеров соседних пиримидиновых оснований одной цепи ДНК (Т-Т, Т-Ц) и другие.
Химические мутагены:
- природные органические и неорганические соединения (алкалоиды, нитриты, нитраты);
- продукты промышленной переработки угля и нефти;
- синтетические вещества, не встречавшиеся ранее в природе (бытовая химия, химические соединения для сельского хозяйства, пищевые консерванты);
- различные лекарства (некоторые антибиотики, наркотические вещества, гормональные препараты), способные вызывать у человека врожденные пороки развития.
Супермутагены (иприт, этиленимин) – вещества химической природы, которые действуют сильнее проникающей радиации.
Химические мутагены действуют в период репликации ДНК и обычно являются причиной генных мутаций. Они вызывают дезаминирование и алкилирование нуклеотидов, замену азотистых оснований их аналогами, ингибируют синтез предшественников нуклеиновых кислот.
Биологические мутагены – это продукты метаболизма различных паразитических агентов:
- паразиты невирусной природы (риккетсии, микоплазмы, бактерии);
- вирусы краснухи, гриппа, кори, оспы;
- метаболиты протистов (токсоплазма) или многоклеточных (кошачий сосальщик) паразитов.
Невирусные и вирусные агенты являются причиной инфекционного мутагенеза. Они вызывают нарушения синтеза ДНК, процесса кроссинговера, расхождения хромосом и хроматид в анафазе мейоза и митоза. Продукты жизнедеятельности паразитов действуют как химические мутагены. Они разрушают теломеры хромосом, нарушают процесс кроссинговера.
Рис. 4. Различные формы мутации у живых организмов.
3. Мутационные изменения чрезвычайно разнообразны. Они могут затрагивать буквально все морфологические, физиологические и биохимические признаки организма, могут вызывать резкие или, наоборот, едва заметные фенотипические отклонения от нормы. Известно много принципов классификации мутаций. Фактически все авторы отмечают, что очень трудно создать хорошую классификацию мутаций и что все существующие классификации очень схематичны.
С.Г.Инге-Вечтомов (1989) предлагает следующие классификации мутаций:
1) по происхождению:
• спонтанные (возникают самопроизвольно),
• индуцированные (возникают при экспериментальном воздействии на генетический материал);
2) по проявлению в гетерозиготном состоянии:
• доминантные,
• рецессивные;
3) по направлению:
• прямые (переводят состояние дикого типа в качественно иное состояние),
• обратные (иначе – реверсии, возвращают мутантное состояние к дикому типу);
4) по уровню организации изменяемого генетического материала:
• геномные,
• хромосомные,
• генные;
5) по силе проявления аллелей:
• гиперморфные (приводят к усилению действия гена за счет увеличения количества синтезируемого под его контролем продукта),
• гипоморфные (ослабляют действие гена за счет уменьшения количества биохимического продукта, кодируемого аллелем дикого типа),
• неоморфные (кодируют синтез продукта, отличающегося от синтезируемого под контролем аллеля дикого типа, и не взаимодействуют с ним),
• аморфные (инактивируют действие гена),
• антиморфные (действует противоположно аллелям дикого типа);
6) по влиянию на жизнеспособность и/или плодовитость особей:
• летальные (обусловливают гибель мутанта),
• полулетальные (снижают жизнеспособность, мутанты обычно не доживают до репродуктивного возраста; согласно другому подходу, полулетальные мутации обусловливают гибель половины несущих их особей),
• условно летальные (мутации не проявляются в одних – пермиссивных – условиях и летальны в других – непермиссивных - условиях),
• стерильные (не влияют на жизнеспособность, но резко снижает плодовитость),
• нейтральные (не влияют на жизнеспособность и плодовитость),
• повышающие жизнеспособность и плодовитость особей (жизнеспособность количественно характеризует уровень выживаемости выборки рассматриваемого фенотипического класса по сравнению с другой выборкой в идентичных условиях внешней среды; под плодовитостью подразумевается способность организмов приносить жизнеспособное потомство; часто плодовитость характеризует число потомков одной особи женского пола, родившихся на протяжении ее репродуктивного периода);
7) по характеру регистрируемого проявления:
• морфологические,
• физиологические,
• поведенческие (этологические),
• биохимические и другие (подобное деление мутаций весьма условно: любой признак имеет биохимическую основу, физиологический механизм и морфологическое выражение);
8) по локализации изменяемого генетического материала:
• цитоплазматические (митохондриальные, пластидные),
• ядерные;
9) по месту возникновения и характеру наследования:
• генеративные (они возникают в клетках полового зачатка и в половых клетках и передаются по наследству. При этом мутация, появившаяся на стадии яйцеклетки или сперматозоида, останется единичной, а мутация, возникшая на ранней стадии оогенеза или сперматогенеза, размножится в количестве, пропорциональном числу прошедших клеточных делений, при этом часть зрелых половых клеток будет нести мутантный аллель, а у другой части генотип останется неизмененным);
• соматические (они возникают в соматических клетках и либо приводят к появлению мозаиков/химер у организмов, размножающихся исключительно половым путем, либо наследуются у организмов, имеющих бесполое размножение. Если из мутировавшей соматической клетки растения развивается почка, а из нее – побег, то он будет нести мутантный признак и в перспективе может дать начало новому виду, а в случае селекции - новому сорту).
Геномные мутации.
К этому классу мутаций относятся изменения кариотипа, выражающиеся в уменьшении или увеличении числа хромосомных наборов либо числа отдельных хромосом. Существует несколько типов геномных мутаций.
1. Гаплоидия – уменьшение числа хромосом в кариотипе вдвое. Соматические клетки гаплоидного организма содержат одинарный (гаплоидный) набор хромосом (n).
Естественная гаплоидия встречается в жизненном цикле спорообразующих грибов, бактерий и одноклеточных водорослей.
У высших растений гаплоид впервые был обнаружен у дурмана в 1921 г., затем гаплоиды были найдены у пшеницы, кукурузы. В настоящее время гаплоидия известна для 71 вида из 39 родов и 16 семейств. Фенотип гаплоидов имеет следующие особенности:
1. Проявляются рецессивные гены, так как их не прикрывают доминантные аллели.
2. По внешнему виду, как правило, они сходны с соответствующими диплоидными организмами, но мельче их.
3. Гаплоиды перекрестноопылителей маложизнеспособны в отличие от гаплоидов самоопылителей.
4. Клетки имеют меньший размер, что может объясняться уменьшением дозы генов.
5. Гаплоиды почти бесплодны, так как у них в мейозе не образуются полноценные гаметы: хромосомы не имеют гомологов, в силу чего они не конъюгируют и расходятся случайно, образуя несбалансированные гаметы. В редких случаях весь набор хромосом отходит к одному полюсу. Из этих клеток образуются гаметы с нередуцированным гаплоидным числом хромосом. При встрече таких гамет в процессе самоопыления образуется диплоид, гомозиготный по всем генам. Растения, полученные от гаплоида путем вегетативного размножения, имеют фенотип, полностью соответствующий генотипу. У человека гаплоидный набор хромосом содержится в норме только в гаметах.
2. Полиплоидия – кратное увеличение числа хромосомных наборов в клетке. Этот термин был введен Е. Страсбургером в 1910 г. Обычно соматические клетки содержат диплоидный набор хромосом (2n), но иногда возникают триплоидные (3n), тетраплоидные (4n) и т.д. клетки.
Полиплоиды с повторенным несколько раз одним и тем же набором хромосом называют аутополиплоидами, а полученные от скрещивания организмов, принадлежащих к различным видам, - аллополиплоидами.
Исключительно велика роль полиплоидии в происхождении культурных растений и их селекции. Полиплоидными являются все или большинство культивируемых растений. У животных аутополиплоиды известны в основном среди гермафродитов (например, земляных червей) и у видов с партеногенетическими самками – дающими жизнеспособное потомство без оплодотворения (некоторые насекомые, ракообразные, рыбы).
Полиплоидия может возникнуть в результате: 1) нарушения расхождения хромосом в митозе; 2) слияния клеток соматических тканей либо их ядер; 3) нарушений мейоза, приводящих к образованию гамет с нередуцированным числом хромосом.
Первый искусственный растительный аллополиплоид, названный Raphanobrassica (гибрид редьки и капусты, имеющих в наборе по 9 пар хромосом), был получен русским генетиком Г.Д. Карпеченко в 1928 г. А почти через 40 лет после этого Б.Л. Астаурову с сотрудниками удалось искусственно получить аллотетраплоидный гибрид двух видов шелкопряда Bombyx.
У человека более 20% всех спонтанных абортусов с аномальным кариотипом имеют триплоидный набор хромосом. Среди описанных в литературе немногим более трех десятков индивидов, имеющих триплоидный набор хромосом, есть девочки с кариотипом 69, XXX и мальчики – 69, XXY. Продолжительность жизни детей с триплоидным набором хромосом крайне мала. Причиной этого являются серьезные пороки центральной нервной системе (гидроцефалия, спинномозговые/черепно-мозговые грыжи), а также пороки сердечно-сосудистой системе. Возникновение триплоидии может быть связано: 1) с нерасхождением хромосом в первом делении мейоза у одного из родителей, 2) с нарушением второго деления мейоза. Тетраплоидию у человека наблюдали только в материале спонтанных абортов.
3. Анеуплоидия (анеусомия) – не кратное гаплоидному набору изменение числа хромосом в клетках организма за счет потери или добавления отдельных хромосом. К. Бриджес (1916) открыл явление нерасхождения хромосом, в результате чего обе Х-хромосоме отходят либо в яйцеклетку (образуется гамета ХХ), либо в направительное тельца (гамета 0). При оплодотворении яйцеклеток ХХ и 0 спермиями, несущими Х- или Y-хромосому, образуются самки ХХХ, ХХY и самцы Х0, т.е. анеуплоиды. Все они имеют нормальный диплоидный набор аутосом. В потомстве у этих особей наиболее вероятно образование анеуплоидов из-за нарушения расхождения хромосом в мейозе.
Организм с набором 2n – 1 называют моносомиком, 2n + 1 трисомиком, 2n + 2 тетрасомиком, 2n + 3 пентасомиком, 2n – 2 нуллисомиком.
Наиболее известная моносомия у человека носит название синдрома Шерешевского – Тернера: женщины с кариотипом 45, Х0 имеют только одну половую Х – хромосому. Гораздо чаще встречаются мозаики с кариотипом 46, ХХ/45,Х0.
Трисомные и тетрасомные формы хорошо изучены у растений и животных.
У мужчин описан синдром Клайнфельтера с трисомией по половым хромосомам 47, XXY и его варианты: с тетрасомией – 48,XXXY, либо – 48,XYYY, либо – 48,XXYY; а также с пентасомией – 49,ХХXXY либо – 49, XXХYY.
Как определенная нозологическая единица у женщин выделена полисомия по половым хромосомам: синдром трипло-Х, а также тетра- и пентасомия по Х-хромосоме.
К числу наиболее распространенных синдромов с полными трисомиями по отдельным аутосомам могут быть отнесены синдромы: Патау (47, +13), Эдвардса (47, +18) и Дауна
Рис. 5. Клинические проявление и кароитип синдром Клайнфельтера и Шерешевского-Тернера.
Рис. 6. Клинические проявления и кариотип синдрома Дауна.
(47, +21). Большая часть эмбрионов с трисомиями по хромосомам 13 и 18 погибает на ранних стадиях развития. Частота трисомиков по хромосоме 21 довольно высока и составляет 1-2 на 1 000 новорожденных. Изменение числа хромосом, как и всякая мутация, связано с физиологическим состоянием организма. С возрастом организм начинает функционировать хуже, это приводит, в частности, к повышению частоты рождения детей с синдромом Дауна. Подавляющая часть случаев синдрома Дауна вызвана нерасхождением пары хромосом 21 в мейозе у матери. Частота рождения детей с синдромом Дауна увеличивается с возрастом матери от 1/2000 в 20 лет до 1/12 в 50 лет. Но есть и семейные случаи – транслокация гена из хр21 на другую хромосому.
Рис. 7. Влияние возраста матери на вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна.
Кроме того, у человека описаны синдромы полной трисомии по хромосомам 8, 9 и 22.
Хромосомные мутации (перестройки).
Открытие явления перестроек структуры хромосом позволило более глубоко изучить некоторые стороны наследственной изменчивости. Хромосомные изменения, дающие наследственный фенотипический эффект, принято относить к мутациям и играют важную роль в эволюции генотипа, представляя механизм перекомбинации генного материала как внутри хромосомы, так и между негомологичными хромосомами; они обеспечивают дополнительную перекомбинацию генов в генотипе.
Хромосомные перестройки могут быть внутрихромосомными и межхромосомными.
К внутрихромосомным перестройкам относятся изменения, происходящие внутри одной хромосомы: 1) нехватки, потери части хромосомы (дефишенси и делеции); 2) удвоение, или, точнее, умножение тех или иных участков хромосомы (дупликации); 3) изменение линейного расположения генов в хромосоме вследствие «перевертывания» на 180º отдельных участков хромосомы (инверсия); 4) перестановки генов (инсерции).
К межхромосомным перестройкам относят обмен участками между негомологичными хромосомами, вызывающий изменение распределения генов по группам сцепления. Это так называемые транслокации.
Делецией называют утрату какого-то участка хромосомы. Делеции были открыты в 1917 г. К. Бриджесом генетическими методами. Увидели делеции цитологически и предложили сам термин Т. Пайнтер и Г. Мёллер в 1929 г. Делеции – результат разрывов хромосом.
В зависимости от локализации утерянного участка хромосомы делеции делят на:
1) интерстициальные – отсутствует внутренний участок, не затрагивающий теломеру;
2) концевые (дефишенси, или нехватки) – отсутствует теломерный район и прилежащий к нему участок. Истинность таких делеций в свете уникальной функции теломер поставлена под сомнение. В частности, до сих пор не ясно, действительно ли терминальные (концевые) нехватки, зафиксированные у множества пациентов с наследственными синдромами, например, с синдромом кошачьего крика (5р14), Вольфа-Хиршхорна (4р16) и др., образовались в результате одного разрыва. У человека описаны синдромы частичных моносомий, возникших в результате делеций различных участков в хромосомах 4, 5, 9, 11, 13, 18, 21 и 22.
Рис. 8. Типы внутрихромосомных перестроек.
Инверсией называют изменение порядка расположения генов в хромосоме, вызванное перевертыванием на 180º большого или маленького участка внутри хромосомы. Если нормальную последовательность участков с содержащимися в них генами представить в алфавитном порядке АВСД, то при инверсии этот порядок может измениться и стать АСВД.
Для образования инверсии внутри хромосомы необходим разрыв в двух точках, и только при этом условии участок может прикрепиться противоположными концами, перевернувшись на 180º. Инверсии – хромосомные перестройки, связанные с поворотом отдельных участков хромосомы на 180º, были открыты А. Стёртевантом в 1926 г. Инверсии могут быть: пара- и перицентрическими. В случае парацентрической инверсии происходят два разрыва хромосом, оба по одну сторону от центромеры. Участок между точками разрывов поворачивается на 180º. При перицентрической инверсии точки разрывов расположены по обе стороны от центромеры.
Данный тип перестроек наиболее часто встречается в природных популяциях. Группа генов, локализованных в инвертированном участке, передается из поколения в поколение как единый блок, не разрываемый кроссинговером. Особенно много данных о распространении инверсий в популяциях мух, комаров и мошек. Наличие инверсий у них легко устанавливается при микроскопическом исследовании политенных хромосом слюнных желез. Инверсии в хромосомах человека приводят к нарушению гаметогенеза.
Дупликацией называют дополнительный наследственный материал, идентичный тому, который уже есть в геноме. Дупликации открыты К. Бриджесом в 1919 г. Если в норме в каждой хромосоме ген представлен одной дозой, то при удвоении или утроении несущего его участка доза гена соответственно увеличится в 2 или 3 раза. Например, если гены в нормальной хромосоме расположены в порядке АВС, то при дупликациях одного из генов могут возникнуть состояния АВВС или АВВВС и т.д. Дупликации служат источником дополнительных участков генетического материала, функция которых может быть изменена в результате мутаций и последующего отбора.
К наиболее хорошо изученным у человека дупликациям относятся синдромы частичных трисомий по хромосомам 4, 7, 9, 12 и 14.
Инсерцией называется перестановка участков внутри одной хромосомы. В результате перемещения генов из одного района в другой район той же хромосомы первоначальные свойства генов могут либо изменяться, либо сохраняться – эффект зависит от того, в каком новом сочетании они окажутся. Инсерции изменяют: 1) порядок расположения генов в группе сцепления; 2) конъюгацию хромосом в мейозе, тем самым уменьшая возможность рекомбинации генов.
Транслокации – перемещения участков хромосомы в новое положение в ее пределах или обмен участками между разными хромосомами. Транслокации были открыты К. Бриджесом в 1923 г. у дрозофилы.
Различают транслокации:
1) симметричные (реципрокные) – соединение центрического фрагмента одной хромосомы с ацентрическим фрагментом другой, т.е. взаимный обмен участками между двумя негомологичными хромосомами (именно реципрокную транслокацию клиницисты часто обнаруживают в семьях, где встречается более одной хромосомной аномалии).
2) асимметричные – соединения центрических или ацентрических фрагментов, в результате которых образуются дицентрики, трицентрики и т.д.;
3) робертсоновские – слияние негомологичных акроцентрических хромосом в области их центромер с образованием одной метацентрической хромосомы. Транслокации этого типа названы по имени В. Робертсона, предложившего гипотезу о слиянии хромосом для объяснения уменьшения их числа в хромосомном наборе. Центрические слияние – распространенный тип хромосомных перестроек у человека. В него могут вовлекаться все пять пар акроцентриков – хромосом с одним длинным и вторым очень коротким (иногда с трудом обнаруживаемым) плечом. При образовании робертсоновских транслокаций вместе с утратой коротких плеч утрачиваются и содержащиеся в них гены рибосомной РНК, что подверждается результатами ДНК-РНК-гибридизации. Однако это не сопровождается какими-либо функциональными отклонениями, и носители таких хромосом совершенно здоровы. Если в ходе мейоза транслоцированная хромосома попадет в половую клетку, то зигота будет трисомной. Именно по такому типу происходит формирование транслокационного синдрома Дауна.
Генные мутации называются точковые, или трансгенации. Они связаны с изменениями структуры генов и вызывают развитие болезней обмена веществ (их частота 2 – 4%).
Изменение структурных генов.
1. Сдвиг рамки считывания происходит в случае выпадения или вставки одной или нескольких пар нуклеотидов в молекулу ДНК.
2. Транзиция – мутация, при которой происходит замена пуринового основания на пуриновое или пиримидинового на пиримидиновое (А↔Г или Ц↔Т). Такая замена приводит к изменению кодонов.
3. Трансверсия – замена пуринового основания на пиримидиновое или пиримидинового на пуриновое (А ↔Ц; Г ↔Т) – приводит к изменению кодонов.
Изменение смысла кодонов приводит к миссенс – мутациям. Если образуются бессмысленные кодоны (УАА, УАГ, УГА), они вызывают нонсенс – мутации. Эти кодоны не определяют аминокислоты, а являются терминаторами – они определяют конец считывания информации.