Про Саске По сюжету проводится параллель между Сасукэ с Наруто и Оротимару с Джирайей.

Саске, так же как и Орочимару, ради получения силы предает свою деревню и своих друзей.
Новая встреча
Во второй части манги Саске появляется в 300 главе. Свою личность он сохранил практически нетронутой. Впервые сталкивается с Саем, но его больше интересует Орочимару, а не новенький. Когда же Сай рассказывает ему о том, что его ищут Сакура и Наруто, Саске показывается довольно-таки безразличным. Также, встречая своих бывших товарищей, остаётся достаточно равнодушным, объясняя, что он разорвал все отношения со своими друзьями, так как это отвлекало его от единственной цели — мести своему старшему брату Итачи, и все то, что он испытывал когда-то, теперь уже более не существует. Более того, на этот раз в действительности пытается убить Наруто, но его в последний момент останавливает Сай. В конце концов, Саске утверждает что ни он, ни Орочимару не имеют достаточно силы, чтобы победить Итачи, и, чтобы достичь задуманного, он готов отдать своё тело Орочимару для Техники Бессмертия.
Во время боя с обновленной командой Какаши, Саске демонстрирует свою возросшую силу. Увеличилась не только его сила и скорость, но и его Шаринган стал более мощным. Ему теперь удаётся увидеть Девятихвостого Лиса внутри Наруто. Демон сразу же узнаёт Шаринган, говоря, что видел его у Мадары Учиха. Помимо традиционного оружия сейчас Саске использует катану, похожую на меч Оротимару, Кусанаги. Также он усовершенствовал технику Чидори (Тысячи Птиц), научился выпускать чакру из всего тела и пропускать её по мечу. В момент, когда он использует свою новую технику, его останавливает Орочимару.
В отличии от Кабуто и других подчинённых Орочимару, которые в знак уважения называют его «Орочимару-сама»(са­ма — высокая степень уважения), Саске обращается к нему без какого-либо уважительного суффикса. Также он никогда не называл Какаши «сенсеем» (наставником). Несмотря на то, что теперь Саске являлся частью Селения Звука, он не носил лобовую повязку селения, как это делали остальные подчинённые Орочимару.
Восстание против Оротимару
Некоторое время спустя Саске появляется в окружении тысячи им побеждённых ниндзя, но Орочимару упрекает его в том, что тот не убил ни одного из них. Кроме того, говорит ему, что для победы над его братом он не должен испытывать никакого сострадания. Некоторое время спустя, вернувшись в своё логово, Орочимару вынужден находиться в постели, потому как его тело начинает отторгаться; используя такой шанс, Саске атакует его, утверждая, что тот уже не сможет дать ему больше ничего нового.
Саске хочет убить Орочимару. Бой начался, Орочимару превращается в большую белую змею и обманом парализует Саске, после чего начинает ритуал по перемещению разума внутрь тела молодого ниндзя. В это время Саске использует Шаринган, ту же технику, которую когда-то применил Итачи для остановки Орочимару во время такого же ритуала. Следующая глава даёт понять что, всё завершилось в пользу Орочимару, но на вопрос Кабуто: «Кто ты на самом деле?», Саске создаёт иллюзию, где показывает ниндзя-медику, как завершилась схватка: во время ритуала переселения душ, Саске применяет своё новое иллюзорное дзюцу и с помощью одной лишь силы мысли выходит из измерения, созданного Орочимару и поглощает его самого, присвоив всё, чем обладал Саннин.
Битва с Итачи
После этого Саске отправляется сначала в лабораторию исследований и экспериментов, где освобождает Суйгэцу, ниндзя из Селения Тумана, а потом в темницу за Карин. Узнав от неё, что некий Дзюго является источником и основателем Проклятой Метки, они идут за ним. Сформированной команде даётся название Хэби, что в переводе означает «змея». В последних частях манги, сражаясь против своего брата Итачи, озвучивает свою цель в жизни — убийство всех обладателей Мангекью Шарингана.
После долгой схватки, в которой Итачи использовал техники Мангекью Шаринган, такие, как Богиня Солнца (Аматерасу) и Бог Луны (Цукуёми) он оказывается сильно истощенным. Зецу, наблюдающий за схваткой, заметил, что Итачи сильно ослаблен ещё до начала боя. Вдобавок после использования Цукуёми он практически польностью ослеп и видит только нечеткие тени. Наконец он применил свою последнюю технику Сусаноо. У Саске заканчивается чакра и Орочимару вырывается на свободу. Но погибает от мощнейшей техники Итачи — Сусаноо. Орочимару был пронзён мечом Тоцука, также известным как Катана Сакегари. Саске пытается атаковать, но Сусаноо отражает все атаки другим артефактом, известным как зеркало Ята. В конце концов Итачи сумел поймать Саске в технику каменных змей и уже собирался забрать его глаза, чтобы заменить свои поврежденные техниками Мангекью Шаринган. Но, щелкнув Саске пальцем по лбу, как он это делал в детстве, Итачи падает замертво. Саске падает рядом с братом.
Сасукэ приходит в себя в какой-то пещере рядом с Тоби. Тоби вылечил его и изъявил желание поговорить. Сказав, что он тот третий, кто владеет Мангекью Шаринганом и что он Учиха Мадара, начал снимать маску, чтобы показать свое лицо. Но левый глаз Саске неожиданно активирует Мангекью Шаринган, и Аматерасу поглощает Тоби. Тот выходит из дыма совершенно невредимым и сообщает, что Итачи всегда пытался защитить Саске и передал ему способность Аматерасу перед гибелью. Тоби рассказал всю правду про Итачи: что он всегда хотел защитить Саске и уничтожил свой клан не по собственному желанию, а по приказу высшего руководства Конохи, чтобы предотвратить восстание и новую войну между Скрытыми Деревнями. Итачи всегда любил свою деревню и их жителей. Но больше всего он любил своего брата, поэтому не смог его убить. Для себя он решил, что умрет только от руки Саске. Поэтому он заставил Саске ненавидеть его, так как именно ненависть помогла бы ему стать сильным. Он до каждой мелочи продумал их финальный поединок. Избавив Саске от Орочимару и проклятой метки, перед смертью он передал все свои способности Саске. После долгого размышления об услышанном, переименовав свой отряд в «Ястреб» (яп.Така), Саске озвучил свою новую цель в жизни — полное уничтожение Конохи. Позже выясняется, что он собирается убить