2020 Май; 12(5): 571. Опубликовано в Интернете 22 мая 2020 года. doi: 10.3390/v12050571 PMCID: PMC7291340 PMID: 32456011 Роль внеклеточных везикул как союзников вирусов ВИЧ, ВГС и атипичной пневмонии. Флавия Джаннесси, Alessandra Aiello, Франческа Франчи, Зулема Антония Перкарио, и Elisabetta Affabris. Информация об авторе. Примечания к статье. Информация об авторских правах и лицензиях. Отказ от ответственности. Эта статья цитировалась в других статьях в PMC. Продолжение. 4.1. Случай ВИЧ. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) - это ретровирус, признанный этиологическим агентом синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), прогрессирующей патологии, которая вызывает ослабление иммунной системы хозяина. Вирус характеризуется двумя идентичными копиями одноцепочечной РНК положительного смысла, заключенной в вирусный нуклеокапсид, называемый ядром, который окружен мембранной оболочкой [86]. Геном кодирует три предшественника структурных белков, Gag, Pol и Env, два регуляторных белка Tat и Rev и четыре вспомогательных белка Nef, Vif, Vpr и Vpu. Все эти факторы по-разному способствуют возникновению ВИЧ-инфекции [87]. Основными мишенями вируса являются иммунные клетки, такие как Т-хелперные лимфоциты, макрофаги, микроглиальные и дендритные клетки, которые экспрессируют на своей плазматической мембране рецептор CD4, используемый вирусом для связывания и проникновения в клетки. ВИЧ сохраняется внутри хозяина, приводя к прогрессирующему нарушению иммунной системы из-за истощения CD4+ Т-хелперных клеток, что в конечном итоге приводит к СПИДу [86]. В последние годы различные исследования высветили потенциальную роль ЭВ в патогенезе ВИЧ. Вирус может воспользоваться преимуществами эндомембранной системы не только за счет усиления самого вирусного биогенеза, но и за счет индуцирования изменений в биогенезе EV. Эти модификации могут включать изменения в составе груза, частоте высвобождения EV и мишенях, что способствует распространению вируса, репликации и иммунному уклонению (см. Рисунок 2). В этом отношении различные исследования показали, как ЭВ, высвобождаемые из инфицированных клеток, могут доставлять рецепторы CCR5 и CXCR4 ВИЧ другим клеткам, делая их восприимчивыми к вирусной инфекции, вероятно, увеличивая тропизм вируса in vivo и способствуя его распространению [88,89]. Кроме того, ЭВ могут способствовать заражению путем ассоциации с вирусным потомством, таким образом маскируя вирусные частицы и снижая распознавание иммунной системой.
Схематическое изображение ЭВ, выделяемых ВИЧ-инфицированными клетками. ЭВС, полученные из ВИЧ-инфицированных клеток, содержат как вирусные, так и клеточные компоненты, способствующие вирусному распространению и связанному с ВИЧ иммунному патогенезу. Что касается белков-хозяев, EVs переносят два корецептора CCR5 и CXCR4, используемые вирусом для опосредования его проникновения, в нулевые клетки. Среди вирусных компонентов EV несут белки Gag, gp120 и Nef, а также РНК Реакции трансактивации (TAR), пре-микроРНК, которая продуцирует зрелые микроРНК. Белок Nef также индуцирует загрузку в EV ADAM17/TACE, фермента, превращающего TNFa. Ядро (N); эндоплазматический ретикулум (ER); комплекс Гольджи (G). Что касается груза ВИЧ–EV, сообщалось, что различные вирусные белки инкапсулированы во внеклеточные везикулы, включая фактор вирулентности Nef, которому уделяется большое внимание. Nef действует как молекулярный адаптер как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках, оказывая множественные эффекты в зависимости от его внутриклеточной локализации. Наиболее важными и наиболее характерными функциями Nef являются: (а) модуляция экспрессии различных поверхностных рецепторов; (б) индукция предактивационного состояния в CD4+ Т-клетки, что приводит к увеличению их восприимчивости к инфекции и продвижение вирусной генной экспрессии; (C) в регуляции апоптоза, побуждая его в свидетеля неинфицированных клеток при защите инфицированных клеток; (г) регуляции цитокиновой сети способствуют хроническому воспалению и, наконец, (е) увеличение активности выпущен ВИЧ вирионы, препятствуя включению двух противовирусных белков, SERINC3 и SERINC5 [87,90,91]. Интересно, что Nef также играет важную роль в везикулярной сети; он может влиять на эндосомальный транспорт, будучи включенным в MVBs, и индуцировать позднее образование эндосом. Не случайно Nef связывается и активирует PI3-киназу, участвующую в образовании везикул [92]. В частности, Nef влияет на образование везикул и использует их для своего транспорта [93]. Различные исследования показали, как Nef увеличивает образование везикул [94,95] и его связь с ЭВ, что наблюдалось как в исследованиях in vitro, так и in vivo [94,95,96]. Интересно, везикул, содержащих Неф оказался оказывают множественные патогенные эффекты: индукцию Т-клеточного апоптоза [94]; "вниз" -модуляция клеточной поверхности молекул (например, МНС-I и числа CD4) в пользу иммунного надзора [97], и восстановление инфекционность ВИЧ частиц неисправен в NEF белка [98]. Кроме того, Nef связывает и включает в везикулы фермент, превращающий TNFa (ADAM17 или TACE) [99,100], металлопротеаза, которая разрезает про-TNFa, присутствующий в клеточных мембранах, вызывая высвобождение активной формы TNFa. Nef–EVs, индуцируя высвобождение TNFa, способствуют активации клеток покоя, таких как CD4+ Т-лимфоциты, что делает их компетентными для экспрессии и репликации ВИЧ [101,102,103]. Было также обнаружено, что аналогичный механизм участвует в реактивации клеток, латентно инфицированных ВИЧ-1 [104]. Эти механизмы, вероятно, имеют большое значение in vivo, поскольку Nef–EVs, заряженные ADAM17 и другими провоспалительными факторами, по-видимому, коррелируют с иммунным патогенезом, связанным с ВИЧ, как при виремической, так и невиремической хронической инфекции [99,103]. Примечательно, что ВИЧ-инфекция может также вызывать хронические неврологические заболевания и нейрокогнитивные расстройства (связанные с ВИЧ-1 нейрокогнитивные расстройства (HAND)). Неф-содержащие ЭВ, по-видимому, участвуют в прогрессировании этих нейроиммунных заболеваний. При хронических неврологических заболеваний, связанных с ВИЧ-инфекцией, Неф–ЕВС, распространенном зараженных микроглии способны нарушать целостность гемато–энцефалический барьер, повышая его проницаемость, и может увеличить уровни некоторых цитокинов и хемокинов, таких как IL-2, ИЛ-8, ИЛ-6, РАНЬТЕСЬ и Ил-17А [105]. EV, выделенные из плазмы пациентов с РУК, могут транспортировать белок Nef, и соответствующая ему мРНК также способна индуцировать экспрессию вирусного белка в клеточной линии нейробластомы. Эта экспрессия увеличивает выработку и секрецию бета-амилоидного белка, вероятно, способствуя когнитивным нарушениям у пациентов с КИСТЯМИ РУК [96]. В целом, эти данные свидетельствуют о том, что Nef–EV являются ключевыми медиаторами нейроиммунного патогенеза ВИЧ-инфекции. Среди вирусных компонентов, переносимых в EV, также присутствует белок Gag, который был обнаружен внутри пузырьков, собранных из инфицированных Т-клеток Jurkat, но его действие на неинфицированные клетки в настоящее время неизвестно [106]. Даже белок оболочки gp120 был обнаружен в ЭВ, выделенных из инфицированных клеток, которые, по-видимому, значительно повышают вирусную инфекционность в лимфоидных тканях человека [107]. ЭВ, высвобождаемые из ВИЧ-инфицированных клеток, могут транспортировать вирусные РНК, которые стимулируют передачу сигналов Toll-подобного рецептора-8 (TLR8), способствуя высвобождению TNFa, что может способствовать хронической активации иммунитета [108]. Кроме того, было обнаружено, что РНК ответа на трансактивацию ВИЧ (TAR) включена в EVs. РНК TAR является предшественником микроРНК, которая созревает после расщепления, и ее продукты участвуют в регуляции апоптоза и репликации вируса в инфицированных клетках. После переноса в клетки-реципиенты микроРНК TAR усиливают пониженную регуляцию проапоптотических белков, тем самым поддерживая выживание инфицированных клеток [109]. Сообщалось также, что TAR–EVs модулируют экспрессию генов различных провоспалительных цитокинов, таких как IL-6 и TNF-β, в макрофагах человека. Эти цитокины позволяют поддерживать непрерывное состояние активации клеток-мишеней, вероятно, способствуя эффективному проникновению и репликации вируса [110]. В заключение следует отметить, что ЭВ из разных источников клеток, по-видимому, играют разную роль в патогенезе ВИЧ. Эффект ЭВ зависит от груза, типа клетки, из которой они происходят, и их взаимодействия с вирусными компонентами.
Как бы так.
Вирусы.
2020 Май; 12(5): 571.
Опубликовано в Интернете 22 мая 2020 года. doi: 10.3390/v12050571
PMCID: PMC7291340
PMID: 32456011
Роль внеклеточных везикул как союзников вирусов ВИЧ, ВГС и атипичной пневмонии.
Флавия Джаннесси, Alessandra Aiello, Франческа Франчи, Зулема Антония Перкарио, и Elisabetta Affabris.
Информация об авторе.
Примечания к статье.
Информация об авторских правах и лицензиях.
Отказ от ответственности.
Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.
Продолжение.
4.1. Случай ВИЧ.
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) - это ретровирус, признанный этиологическим агентом синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), прогрессирующей патологии, которая вызывает ослабление иммунной системы хозяина. Вирус характеризуется двумя идентичными копиями одноцепочечной РНК положительного смысла, заключенной в вирусный нуклеокапсид, называемый ядром, который окружен мембранной оболочкой [86]. Геном кодирует три предшественника структурных белков, Gag, Pol и Env, два регуляторных белка Tat и Rev и четыре вспомогательных белка Nef, Vif, Vpr и Vpu. Все эти факторы по-разному способствуют возникновению ВИЧ-инфекции [87]. Основными мишенями вируса являются иммунные клетки, такие как Т-хелперные лимфоциты, макрофаги, микроглиальные и дендритные клетки, которые экспрессируют на своей плазматической мембране рецептор CD4, используемый вирусом для связывания и проникновения в клетки. ВИЧ сохраняется внутри хозяина, приводя к прогрессирующему нарушению иммунной системы из-за истощения CD4+ Т-хелперных клеток, что в конечном итоге приводит к СПИДу [86].
В последние годы различные исследования высветили потенциальную роль ЭВ в патогенезе ВИЧ. Вирус может воспользоваться преимуществами эндомембранной системы не только за счет усиления самого вирусного биогенеза, но и за счет индуцирования изменений в биогенезе EV. Эти модификации могут включать изменения в составе груза, частоте высвобождения EV и мишенях, что способствует распространению вируса, репликации и иммунному уклонению (см. Рисунок 2). В этом отношении различные исследования показали, как ЭВ, высвобождаемые из инфицированных клеток, могут доставлять рецепторы CCR5 и CXCR4 ВИЧ другим клеткам, делая их восприимчивыми к вирусной инфекции, вероятно, увеличивая тропизм вируса in vivo и способствуя его распространению [88,89]. Кроме того, ЭВ могут способствовать заражению путем ассоциации с вирусным потомством, таким образом маскируя вирусные частицы и снижая распознавание иммунной системой.
Схематическое изображение ЭВ, выделяемых ВИЧ-инфицированными клетками. ЭВС, полученные из ВИЧ-инфицированных клеток, содержат как вирусные, так и клеточные компоненты, способствующие вирусному распространению и связанному с ВИЧ иммунному патогенезу. Что касается белков-хозяев, EVs переносят два корецептора CCR5 и CXCR4, используемые вирусом для опосредования его проникновения, в нулевые клетки. Среди вирусных компонентов EV несут белки Gag, gp120 и Nef, а также РНК Реакции трансактивации (TAR), пре-микроРНК, которая продуцирует зрелые микроРНК. Белок Nef также индуцирует загрузку в EV ADAM17/TACE, фермента, превращающего TNFa. Ядро (N); эндоплазматический ретикулум (ER); комплекс Гольджи (G).
Что касается груза ВИЧ–EV, сообщалось, что различные вирусные белки инкапсулированы во внеклеточные везикулы, включая фактор вирулентности Nef, которому уделяется большое внимание. Nef действует как молекулярный адаптер как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках, оказывая множественные эффекты в зависимости от его внутриклеточной локализации. Наиболее важными и наиболее характерными функциями Nef являются: (а) модуляция экспрессии различных поверхностных рецепторов; (б) индукция предактивационного состояния в CD4+ Т-клетки, что приводит к увеличению их восприимчивости к инфекции и продвижение вирусной генной экспрессии; (C) в регуляции апоптоза, побуждая его в свидетеля неинфицированных клеток при защите инфицированных клеток; (г) регуляции цитокиновой сети способствуют хроническому воспалению и, наконец, (е) увеличение активности выпущен ВИЧ вирионы, препятствуя включению двух противовирусных белков, SERINC3 и SERINC5 [87,90,91]. Интересно, что Nef также играет важную роль в везикулярной сети; он может влиять на эндосомальный транспорт, будучи включенным в MVBs, и индуцировать позднее образование эндосом. Не случайно Nef связывается и активирует PI3-киназу, участвующую в образовании везикул [92]. В частности, Nef влияет на образование везикул и использует их для своего транспорта [93]. Различные исследования показали, как Nef увеличивает образование везикул [94,95] и его связь с ЭВ, что наблюдалось как в исследованиях in vitro, так и in vivo [94,95,96]. Интересно, везикул, содержащих Неф оказался оказывают множественные патогенные эффекты: индукцию Т-клеточного апоптоза [94]; "вниз" -модуляция клеточной поверхности молекул (например, МНС-I и числа CD4) в пользу иммунного надзора [97], и восстановление инфекционность ВИЧ частиц неисправен в NEF белка [98]. Кроме того, Nef связывает и включает в везикулы фермент, превращающий TNFa (ADAM17 или TACE) [99,100], металлопротеаза, которая разрезает про-TNFa, присутствующий в клеточных мембранах, вызывая высвобождение активной формы TNFa. Nef–EVs, индуцируя высвобождение TNFa, способствуют активации клеток покоя, таких как CD4+ Т-лимфоциты, что делает их компетентными для экспрессии и репликации ВИЧ [101,102,103]. Было также обнаружено, что аналогичный механизм участвует в реактивации клеток, латентно инфицированных ВИЧ-1 [104]. Эти механизмы, вероятно, имеют большое значение in vivo, поскольку Nef–EVs, заряженные ADAM17 и другими провоспалительными факторами, по-видимому, коррелируют с иммунным патогенезом, связанным с ВИЧ, как при виремической, так и невиремической хронической инфекции [99,103]. Примечательно, что ВИЧ-инфекция может также вызывать хронические неврологические заболевания и нейрокогнитивные расстройства (связанные с ВИЧ-1 нейрокогнитивные расстройства (HAND)). Неф-содержащие ЭВ, по-видимому, участвуют в прогрессировании этих нейроиммунных заболеваний. При хронических неврологических заболеваний, связанных с ВИЧ-инфекцией, Неф–ЕВС, распространенном зараженных микроглии способны нарушать целостность гемато–энцефалический барьер, повышая его проницаемость, и может увеличить уровни некоторых цитокинов и хемокинов, таких как IL-2, ИЛ-8, ИЛ-6, РАНЬТЕСЬ и Ил-17А [105]. EV, выделенные из плазмы пациентов с РУК, могут транспортировать белок Nef, и соответствующая ему мРНК также способна индуцировать экспрессию вирусного белка в клеточной линии нейробластомы. Эта экспрессия увеличивает выработку и секрецию бета-амилоидного белка, вероятно, способствуя когнитивным нарушениям у пациентов с КИСТЯМИ РУК [96]. В целом, эти данные свидетельствуют о том, что Nef–EV являются ключевыми медиаторами нейроиммунного патогенеза ВИЧ-инфекции. Среди вирусных компонентов, переносимых в EV, также присутствует белок Gag, который был обнаружен внутри пузырьков, собранных из инфицированных Т-клеток Jurkat, но его действие на неинфицированные клетки в настоящее время неизвестно [106]. Даже белок оболочки gp120 был обнаружен в ЭВ, выделенных из инфицированных клеток, которые, по-видимому, значительно повышают вирусную инфекционность в лимфоидных тканях человека [107].
ЭВ, высвобождаемые из ВИЧ-инфицированных клеток, могут транспортировать вирусные РНК, которые стимулируют передачу сигналов Toll-подобного рецептора-8 (TLR8), способствуя высвобождению TNFa, что может способствовать хронической активации иммунитета [108]. Кроме того, было обнаружено, что РНК ответа на трансактивацию ВИЧ (TAR) включена в EVs. РНК TAR является предшественником микроРНК, которая созревает после расщепления, и ее продукты участвуют в регуляции апоптоза и репликации вируса в инфицированных клетках. После переноса в клетки-реципиенты микроРНК TAR усиливают пониженную регуляцию проапоптотических белков, тем самым поддерживая выживание инфицированных клеток [109]. Сообщалось также, что TAR–EVs модулируют экспрессию генов различных провоспалительных цитокинов, таких как IL-6 и TNF-β, в макрофагах человека. Эти цитокины позволяют поддерживать непрерывное состояние активации клеток-мишеней, вероятно, способствуя эффективному проникновению и репликации вируса [110]. В заключение следует отметить, что ЭВ из разных источников клеток, по-видимому, играют разную роль в патогенезе ВИЧ. Эффект ЭВ зависит от груза, типа клетки, из которой они происходят, и их взаимодействия с вирусными компонентами.