Страница 3. Автор - доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией МГНЦ РАМН, Н.П. Кулешов. Лекции "Высшая школа". Изд."Российский государственный медицинский университет", 1997 год. Темы буду добавлять в порядке очередности и по мере написания. Предлагаю к прочтению подборку лекций по основам клинической генетики, в подборке изложены процессы, основные положения, понятия и достижения клинико-генеалогического, цитогенетического и молекулярно-генетического анализа, характеристике, диагностике и профилактике наследственной и врожденной патологии. Содержание: II). Лекция 2. НОРМА РЕАКЦИИ. ЗАКОНЫ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ХРОМОСОМНОЙ ТЕОРИИ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ. НАСЛЕДОВАНИЕ ПРИЗНАКОВ. ИЗМЕНЧИВОСТЬ. КЛИНИЧЕСКИЙ ПОЛИФОРМИЗМ. КОНЦЕПЦИЯ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ГРУЗА. Часть 2. /Описание: во второй лекции рассматриваются : связи генотипа и фенотипа, реакция организма на действие фактов окружающей среды, законы наследственности, основные положения хромосомной теории наследственности, варианты и типы наследования признаков, критерии моногенного и полигенного наследования, наследственная и ненаследственная изменчивость генотипа и фенотипа, общие вопросы теории мутагенеза, классификация мутаций по фенотипическим эффектам и современная классификация (генные, хромосомные и геномные мутации), данные по частоте мутаций, мутагенные факторы физической, химической и биологической природы. Здесь же дается характеристика генетического и клинического полиформизма признаков, рассматриваются его причины (генетическая гетерогенность, пилокусность, аддитивное действие генетических средовых факторов), роль геномного импринтинга, значение онтогенетических особенностей организма, уровни проявления полиморфизма. освещаются сущность экологической модели медицины, концепция генетического груза и его объем в популяции человека/.
gif
Попытаемся рассмотреть приведенные на странице 2 (Лекции 2) данные об изменчивости наследственного материала с позиции полиформизма нормальных и патологических( в т.ч. развивающихся в следствии мутаций признаков, в основе которых лежат основные факторы: гены, генные взаимодействия и внешняя среда.
ПОЛИФОРМИЗМ НОРМАЛЬНЫХ ПРИЗНАКОВ проявляется как фенотипические различия по нормальному признаку или их совокупности, наблюдаемые у разных лиц.
Если говорить о нормальном признаке, то подразумеваемом, что он формируется благодаря взаимодействию 2-х нормальных аллелей, находящихся в идентичных локусах (один аллель получен т одного, другой от другого родителя).
Однако в ходе эволюции в результате мутаций, возникших и закрепившихся в аллелях, стали возможными другие варианты формирования нормальных признаков, отличающихся от исходного первоначального) варианта. Среди них возможны следующие ситуации, когда в идентичных генных локусах приветствуют 2 различных аллеля: - Один исходно нормальный аллель (включает 2 варианта: в одном случае аллель получен от одного, в другом случае - от другого родителя) и второй несколько отличающийся от него "измененный" аллель (так же включает 2 варианта : "измененный" аллель получен либо от одного, либо от другого родителя). - Два "измененных" нормальных ) аллеля.
Т.о., речь идет о МНОЖЕСТВЕННОМ АЛЛЕЛИЗМЕ - состоянии, при котором один генный локус представлен различными вариантами сочетания 2-х аллей, отличающихся друг от друга содержанием различной информации об одном и том же признаке.
Такие локусы были названы ПОЛИФОРМНЫМИ ГЕННЫМИ ЛОКУСАМИ, и их в настоящее время насчитывается около 6 тыс. Считается, что полиформные генные локусы характерны не менее чем для 1 /3 структурных генов.
О ГЕНЕТИЧЕСКОМ ПОЛИФОРМИМЕ говорят, когда 2 измененных" аллеля встречаются в идентичных генных локусах с частотой более. чем 1%. Если частота менее 1%, то говорят. о редких вариантах, к которым относят, к примеру, большинство делеций. обусловливающих генетические болезни.
Пример генетического полиформизма - группы крови системы АВ0: 0 (I) - оба антигена отсутствуют(генотип 0/0); II (2) - присутствует антиген В (генотип В/В или В/0); IV (4) - присутствуют антигены А и В (генотип А/В). Соответственно группам крови их частота в Восточной Европе составляет 46%, 42 %, 9% и 3%; в Африке - 50%, 29%, 17% и 4%; в странах Востока и Азии - 30%, 35%, 23% и 13%.
Полиформизм патологических признаков или КЛИНИЧЕСКИЙ ПОЛИФОРМИЗМ - это различия в проявлении одного и того же заболевания, наблюдаемые у разных лиц, т.е. различия в клинической картине.
Причины клинического полиформизма в широком смысле слова обусловлены беЗконечным генетическим разнообразием человека как биологического вида, т.е. генетической уникальностью индивидов (вспомним, что каждый индивид есть один вариант из всех возможных вариантов комбинаций генов, полученный от одной супружеской пары 64 х 10 в 12 степени.
В основе клинического полиформизма лежат 3 группы причин:
1. СВЯЗАННЫЕ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ГЕТЕРОГЕННОСТЬЮ (МНОЖЕСТВОМ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПРИЧИН).
С одной стороны, это упомянутые выше различия в механизмах взаимодействия 2-х аллельных генов и множественный аллелизм, обусловливающие фенотипические различия по признаку или группе признаков.
С другой стороны, известно, что мутации внутри гена могут затрагивать разные участки на всем его протяжении. при этом фенотипически более выражены повреждения экзонной части и менее выражены повреждения интронной части гена. что обусловливает соответствующие фенотипические различия.
Исследования структуры генов у больных с определенными видами наследственной патологии выявили практически все мыслимые варианты мутаций. Так, в гене мусковисцидоза найдены делеции разной длины, вставки, нуклеотидные замены ( в т.ч. изменяющие смысл кодона или обусловливающие появление сигнала остановки синтеза белка), описаны мутации последовательностей на гранимцаз экзонов и интронов, приводящие к нарушению сплайсинга, выявлены изменения в специфических (промоторных и энхансерных) последовательностях, которые нарушая регуляцию генной экспрессии, обуславливают дефицит соответствующего белка и другие последствия. Всего идентифицировано 64 типа мутаций гена мусковисцидоза, предполагается, что их более 300 типов.
Другой пример: наряду с "классической" формой фенилкетонурии, обусловленной мутацией гена, контролирующего синтез фениланин - 4-гидроксилазы (локализован в 12q22-24.2), что ведет к дефициту этого фермента - выделено ещё 11 типов мутаций.
Т.о., разнообразие мутаций одного и того же гена является характерной особенностью наследственной патологии.
2. СВЯЗАННЫЕ с ОБЩЕЙ КОНЕЧНОЙ ФЕНОТИПИЧЕСКОЙ (КЛИНИЧЕСКОЙ) КАРТИНОЙ (СХОДНАЯ СИМПТОМАТИКА) в РЕЗУЛЬТАТЕ ПОРАЖЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ГЕНОВ, КОНТРОЛИРУЮЩИХ РАЗЛИЧНЫЕ ЗВЕНЬЯ ОДНОГО и ТОГО ЖЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА.
Кроме приведенной выше "классической" формы фенилкетонурии. выделены атипичные формы, обусловленные дефицитом других ферментов: дигидроптеридин - рудуктазы (ген локализован в 3р15.3), 6-пирувоилтерагидроптерин-синтетазы и тетрагидробиоптерина.
Следовательно, в рамках одной нозологической формы существуют фенотипы, обусловленные не только разными мутациями одного и того же гена, но и мутациями в разных генах (генокопии).
Иными словами, множественный аллелизм, множество мутаций одного и того же гена и генокопии определяют особенности течения и проявления патологического процесса у различных больных (см. экспрессивность и пенетрантность).
3. СВЯЗАННЫЕ с МОДИФИЦИРУЮЩИМ ВЛИЯНИЕМ ГЕНЕТИЧЕСКИХ и СРЕДОВЫХ ФАКТОРОВ на КОНКРЕТНЫЙ ГЕН.
Любой ген, контролирующий какой либо признак или их группу, включая ГЛАВНЫЙ ГЕН, без которого признак не сформируется, взаимодействует с окружающей средой (вспомним пластичные и непластичные гены и соответственно широкую и узкую норму реакции).
Гипотеза полигенного наследования в комбинации с главным геном подробно рассматривается в работах Э.Мэрфи (1980-1982 гг.). Принятие этой гипотезы ведет к необходимости биохимического анализа причины признака, обуславленного главным геном (см. так же лекцию о мультифакториальных признаках и заболеваниях).
Главный ген находится среди окружающих его генов (в генотипической среде). Эти гены в отдельности и их совокупность в целом оказывают на главный ген своё модифицирующее влияние, благодаря механизмам аллельных и межаллельных взаимодействий. В этом случае их называют генами-модификаторами, причем спектр модифицирующих влияний каждый раз различен, что проявляется в фенотипических различиях по признаку или группе признаков.
Т.о., формирование клинической картины при наследственной патологии тесно связано с многоэтапностью и многовариантностью путей передачи генетической информации от гена к полипептидной цепи передачи генетической информации от гена к полипептидной цепи с определенной первичной структурой, обусловливающей конкретный признак или их совокупность.
Говоря о причинах клинического полиформизма, следует особо остановиться на вкладе в формирование клинической картины наследственного заболевания нарушений регуляции генной экспрессии.
Поскольку в пусковым механизмом в развитии многих наследственных заболеваний считается первично нарушенная биохимическая структура, то наряду с нарушениями в ходе транскрипции и трансляции генетической информации), в качестве дополнительных важных факторов следует учитывать НАРУШЕНИЯ ПРОЦЕССОВ ПОСТСИНТЕТИЧЕСКИХ МОДИФИКАЦИЙ (как на уровне mРНК, так и белков)), правильное протекание которых необходимо для формирования функционально активных продуктов генной экспрессии.
Как известно, для проявления своей функции белковые продукты координированной генной экспрессии должны войти в состав надмолекулярных комплексов разной степени сложности. Например, разные гены кодируют разные субъединицы олигомерного белка-фермента. В связи с этим нарушения в сборке надмолекуляных структур могут стать и становятся основвой соответствующих патологических процессов.
И наконец. нельзя не сказать о значении ГЕНОМНОГО ИМПИРИНТИНГА - геномной памяти, заключенной в генетическом материале индивида, полученном от его родителей и предков (см. в следующей лекции раздел, посвященный механизмам патогенеза наследственной патологии). Несомненно. что такая память. как и индивидуальные особености функционального состояния систем организма, сложивиеся в онтогенезе ( в т.ч. благодаря такой памяти), вносят свой ощутимый вклад в клинический полиформизм.
Еще С.Н.Давиденков, изучая болезни нервной системы, впервые увидел за их фенотипическим сходством биологические различия. В частности, он обнаружил, что при одном и том же заболевании может быть различным тип его наследования. Выражаясь современным языком, это указывало на дефекты (мутации) в разных генах, вызывающие сходную клиническую симптоматику (генокопии). Подтверждением справедливости концепции С.Н. Девиденкова является клинико-генетические классификации болезней нервной системы, составленные на основе расшифровки первичных биохимических дефектов и инвентаризации патологических признаков.
Наглядным примером разнообразия причин, приводящих к развитию сходной клинической картины болезни, является врожденный гипотирез.
При этом заболевания среди генетических причин выделяют:
1. Наличие дефекта, препятствующего концентрации неорганического иода в щитовидной железе. Конечный результат (если не лечить больного) - клиника кретинизма.
2. Нарушено преобразование неорганического иода в органический иод, что ведет в к белку синтеза тиреоидных гормонов. Конечный результат тот же.
3. Нарушен синтез гормонов в щитовидной железе (неспособность к деиодированию моно- и дииодтирозина). Конечный результат тот же.
4. Нарушен механизм периферического действия гормонов из-за недостаточности фермента, конвертирующего мало активный тирозин в биологически активный трииодитиронин. Конечный результат тот же.
Причем существует еще и внешнесредовая причина: эндемитрический зоб или фенокопия врожденного гипотиреоза, при котором из-за отсутсвия (или недостатка) неорганического иода в воде и продуктах питания он в организм не поступает или поступает в недостаточном количестве. В результате нарушается синтез тиреоидных гормонов и развивается картина эндемитрического зоба, а в последствии - клиника кретинизма.
Этот пример подчеркивает огромное значение выяснения истиной причины и патогенеза болезни, постановки правильного диагноза, от которого зависит адекватность лечения больного (либо гормональными препаратами, либо препаратами иода).
Т.о., изучение причин клинического полиформизма наследственной патологии является ЦЕНТРАЛЬНОЙ ПРОБЛЕМОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕНЕТИКИ.
Клинический полиформизм характерен для всей патологии человека, а не только для наследственных болезней. Его можно охарактеризовать с 2-х сторон: - Как чрезвычайное многообразие болезней и их симптомов. - Как чрезвычайную изменчивость и пластичность болезней и их симптомов, наличие множества переходных и стертых форм, что порой, порождает отсутствие резких границ между заболеваниями и их симптомами, так же между нормой и патологией.
Клинический полиформизм проявляется на разных уровнях:
1. Популяционный уровень. В различных популяциях описаны своеобразные формы сходных генетических заболеваний. Например, шведский и японский типы наследственного фефрита или меледская болезнь - особая разновидность ладонно-подошвенного гиперкератоза и средиземноморских популяциях.
2. Межсемейные различия. В различных семьях одно и тоже заболевание протекает по разному, либо один и тот же признак проявляется по разному.
3. Внутрисемейные различия. У раличных членов семьи одно и тоже заболевание протекает по разномуЮ либо один и тот же признак проявляется по разному.
Основным подходом в изучении причин клинического полиформизма является сравнение межсемейного и внутрисемейного проявления признаков.
Как было упомянуто выше, проблемы клинического полиформизма тесно связаны с такими понятиями, как плейотропное действие гена. перетрантность и экспрессивность.
Случаи плейотропии хорошо известны. Например ген синдрома Лоуренса-Муна-Барде-Бидля обусловливает полидактилию, ожирение, слабоумие и пигментную дегенерацию сетчатки. ген анемии Фанкони вызывает пороки развития или отсутствие больших пальцев рук, лучевой кости, пороки развития почек, коричневые пигментные пятна ра коже, карликовость, тромбоцитопению, лейкопению, анемию, повышенную частоту разрывов хромосом.
Какое то время считалось. что все гены обладают плейотропным действием. Однако это оказалось не совсем так. Согласно мнению Малинковского (1970 г), если ген плейотропный, то мутация этого гена приведет к изменению сразу нескольких признаков. Тем самым отрицательное влияние мутаций плейотропного гена будет выражено, чем у гена, не обладающего таким действием. именно поэтому естественный отбор будет всегда работать против излишней плейотропии. В частности, больные атарексией-телеангиэктазией, как правило, не доживают до репродуктивного возраста и не оставляют потомства.
Полиформизм признаков (неклинический) характерен также для тканевого уровня (например, различная активность ферментов в различных тканях) и клеточного уровня (различная клеточная морфология).
Изучение изменчивости наследственного материала у человека важно не только для клинической медицины. изменчивость так же интересно рассмотреть с демографических, социально -экономических и экологических позиций.
В этой связи следует привести широко известные данные ВОЗ (1990), согласно которым здоровье современного человека (соответственно его рождаемость, продолжительность жизни. смертность) примерно на 50% зависит от условий и образа жизни, на 20-22% - от состояния окружающей среды. на 20% - от состояния генетического аппарата и на 8-10% от уровня развития здравоохранения.
Именно по этому модель современной медицины, прежде всего, экологическая, т.к. болезнь, как правило, возникает вследствие отрицательного воздействия окружающей среды на соматическое и психологическое здоровье человека и/или на его наследственный аппарат.
Причем это ничто иное, как "возмездие" или "плата" человеку за все бездумное, к сожалению, не всегда обратимое разрушительное воздействие на окружающую среду.
В 70-е - 90- е года в россии появились целые регионы экологического бедствия : Брянская, Липецская, Тульская области, Башкирия, Кемерово, Приуралье, Магнитогорск, Норильск и др. Сегодня в этих регионах насчитывается около 200 городов ( в них проживает более 50 млн. жителей), где ПДК вредных городов), а то и сотни раз (гг. Грозный, Норильск, Челябинск, Уфа и др.) превышают допустимые пределы. в частности, загрязненность внешней среды в г. Магнитогорске в 12, 3 раза превышает допустимые пределы, а в г. Норильске - в 86 раз.
- "Пока гром не грянет - мужик не перекрестится".
Наконец мы начинаем понимать, что отрицательные воздействия на окружающую среду губительны не только для экосистем. Они существенно снижают здоровье современного человека как на индивидуальном (молекулярном и хромосомном), ит так на популяционном уровнях, способствуют нарастанию степени психического, физиологического и генетического напряжения. Росту специфической патологии, появлению новых форм экологических, профессиональных и наследственных болезней, а в некоторых регионах - нарастанию явлений депопуляций.
Еще в довоенные годы Г.Меллер и его школа разработали концепцию генетического груза. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ГРУЗ - это часть наследственной изменчивости популяции, определяющей появление менее приспособлены из особей, подвергающихся избирательной гибели в процессе естественного отбора. Источниками генетического груза служат мутации и сегрегационные процессы.
Различают мутационный , сегрегационный и субституционный (замещающий или переходный) груз.
МУТАЦИОННЫЙ ГРУЗ обусловлен повторным возникновением в популяции мутантных аллелей. Поскольку естественный отбор направлен против мутантных аллелей. поскольку естественный отбор направлен против этих аллелей, их частота невелика. а репрессивные аллели в гетерозиготном состоянии полностью подавляются или оказывают слабое повреждающее воздействие.
СЕГРЕГАЦИОННЫЙ груз возникает в результате "выщепления" гетерозиготными носителями менее приспособленных гомозиготных потомков.
СУБСТИТУЦИОННЫЙ груз возникает при изменении адаптивной ценности особей и сохраняется в популяции, пока один аллель не заместит другой.
Следует заметить, что вопрос о соотносительной роли разных типов генетического груза в популяции не решен. Каждая популяция несет в себе генетический груз, часть которого происходитза счет повторного мутирования. а другая чать - за счет эффекта сверхдоминирования (допускается. что часть мутаций оказывает в гетерозиготном состоянии положительное действие и постоянно поддерживается отбором в ряду поколений). В обоих случаях гомозиготы имеют отрицательное проявление. однако понятие о вредности любой мутации относительно, т.к. генетический груз одновременно может служить резервом для эволюции, поддерживающим генетическое разнообразие и, следовательно. эволюционную пластичность популяции.
Суть концепции генетического груза состоит в следующем:
- Большинство зигот в результате мутаций, содержащихся в 2-х зародышевых клетках, из которых происходит индивид, составляют 1 мутацию на 2-10 зародышевых клеток.
- Каждый индивид гетерозиготен по нескольким генам, летальным в гомозиготном состоянии. эти гены (например ген брахидактилии) даже в гетерозиготном состоянии могут оказывать вредное воздействие.
- Из-за ослабления интенсивности естественного отбора количество вредных генов в популяции растет. их частота может превысить некий критический уровень, что неизбежно приведет к разрушению генетической системы человека и его исчезновению как вида.
- Опасность вырождения обостряется воздействием ионизирующей радиации и особенно химических мутагенов, которым надо противостоять путем искусственного уменьшения результатов такового воздействия.
Следует добавить общеизвестные факты и основанные на них прогнозы опасности вырождения вида Homo sapiens, в частности за счет увеличивающейся частоты наследственной патологии, психических нарушений. онкологических заболеваний, массового роста алкоголизма и наркоманий.
С т.з. генетики такой генетический груз в популяции человека опасно высок. В нём насчитывается более 200 млн. человек, являющихся гетерозиготными носителями генов гемоглобинопатий - одного - одного из широко распространенных видов наследственной патологии. Около 3% населения являются носителями генов синдромов хромосомной нестабильности. Каждый 20-й человек является носителем мусковисцидоза, каждый 30-35-й человек имеет в гетерозиготном состоянии ген врожденного гипотиреозаили адрено-генитального синдрома, а каждый 50-й человек ген фенилкетонурии.
По данным США не менее 3% детей страдают слабоумием генетического происхождения. По их же прогнозам при сохранении существующих темпов роста уже к 2010 году каждый третий житель нашей планеты должен иметь онкологическое заболевание.
ГЕНЕТИКА - ЭМБРИОЛОГИЯ - ХИМИЯ
"КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА".
Страница 3.
Автор - доктор медицинских наук, профессор,
заведующий лабораторией МГНЦ РАМН, Н.П. Кулешов.
Лекции "Высшая школа".
Изд."Российский государственный медицинский университет", 1997 год.
Темы буду добавлять в порядке очередности и по мере написания.
Предлагаю к прочтению подборку лекций по основам клинической генетики, в подборке изложены процессы, основные положения, понятия и достижения клинико-генеалогического, цитогенетического и молекулярно-генетического анализа, характеристике, диагностике и профилактике наследственной и врожденной патологии.
Содержание:
II). Лекция 2. НОРМА РЕАКЦИИ.
ЗАКОНЫ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ХРОМОСОМНОЙ ТЕОРИИ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ.
НАСЛЕДОВАНИЕ ПРИЗНАКОВ.
ИЗМЕНЧИВОСТЬ. КЛИНИЧЕСКИЙ ПОЛИФОРМИЗМ.
КОНЦЕПЦИЯ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ГРУЗА. Часть 2.
/Описание: во второй лекции рассматриваются : связи генотипа и фенотипа, реакция организма на действие фактов окружающей среды, законы наследственности, основные положения хромосомной теории наследственности, варианты и типы наследования признаков, критерии моногенного и полигенного наследования, наследственная и ненаследственная изменчивость генотипа и фенотипа, общие вопросы теории мутагенеза, классификация мутаций по фенотипическим эффектам и современная классификация (генные, хромосомные и геномные мутации), данные по частоте мутаций, мутагенные факторы физической, химической и биологической природы. Здесь же дается характеристика генетического и клинического полиформизма признаков, рассматриваются его причины (генетическая гетерогенность, пилокусность, аддитивное действие генетических средовых факторов), роль геномного импринтинга, значение онтогенетических особенностей организма, уровни проявления полиморфизма. освещаются сущность экологической модели медицины, концепция генетического груза и его объем в популяции человека/.
ПОЛИФОРМИЗМ НОРМАЛЬНЫХ ПРИЗНАКОВ проявляется как фенотипические различия по нормальному признаку или их совокупности, наблюдаемые у разных лиц.
Если говорить о нормальном признаке, то подразумеваемом, что он формируется благодаря взаимодействию 2-х нормальных аллелей, находящихся в идентичных локусах (один аллель получен т одного, другой от другого родителя).
Однако в ходе эволюции в результате мутаций, возникших и закрепившихся в аллелях, стали возможными другие варианты формирования нормальных признаков, отличающихся от исходного первоначального) варианта. Среди них возможны следующие ситуации, когда в идентичных генных локусах приветствуют 2 различных аллеля:
- Один исходно нормальный аллель (включает 2 варианта: в одном случае аллель получен от одного, в другом случае - от другого родителя) и второй несколько отличающийся от него "измененный" аллель (так же включает 2 варианта : "измененный" аллель получен либо от одного, либо от другого родителя).
- Два "измененных" нормальных ) аллеля.
Т.о., речь идет о МНОЖЕСТВЕННОМ АЛЛЕЛИЗМЕ - состоянии, при котором один генный локус представлен различными вариантами сочетания 2-х аллей, отличающихся друг от друга содержанием различной информации об одном и том же признаке.
Такие локусы были названы ПОЛИФОРМНЫМИ ГЕННЫМИ ЛОКУСАМИ, и их в настоящее время насчитывается около 6 тыс. Считается, что полиформные генные локусы характерны не менее чем для 1 /3 структурных генов.
О ГЕНЕТИЧЕСКОМ ПОЛИФОРМИМЕ говорят, когда 2 измененных" аллеля встречаются в идентичных генных локусах с частотой более. чем 1%. Если частота менее 1%, то говорят. о редких вариантах, к которым относят, к примеру, большинство делеций. обусловливающих генетические болезни.
Пример генетического полиформизма - группы крови системы АВ0: 0 (I) - оба антигена отсутствуют(генотип 0/0); II (2) - присутствует антиген В (генотип В/В или В/0); IV (4) - присутствуют антигены А и В (генотип А/В). Соответственно группам крови их частота в Восточной Европе составляет 46%, 42 %, 9% и 3%; в Африке - 50%, 29%, 17% и 4%; в странах Востока и Азии - 30%, 35%, 23% и 13%.
Полиформизм патологических признаков или КЛИНИЧЕСКИЙ ПОЛИФОРМИЗМ - это различия в проявлении одного и того же заболевания, наблюдаемые у разных лиц, т.е. различия в клинической картине.
Причины клинического полиформизма в широком смысле слова обусловлены беЗконечным генетическим разнообразием человека как биологического вида, т.е. генетической уникальностью индивидов (вспомним, что каждый индивид есть один вариант из всех возможных вариантов комбинаций генов, полученный от одной супружеской пары 64 х 10 в 12 степени.
1. СВЯЗАННЫЕ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ГЕТЕРОГЕННОСТЬЮ
(МНОЖЕСТВОМ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПРИЧИН).
С одной стороны, это упомянутые выше различия в механизмах взаимодействия 2-х аллельных генов и множественный аллелизм, обусловливающие фенотипические различия по признаку или группе признаков.
С другой стороны, известно, что мутации внутри гена могут затрагивать разные участки на всем его протяжении. при этом фенотипически более выражены повреждения экзонной части и менее выражены повреждения интронной части гена. что обусловливает соответствующие фенотипические различия.
Исследования структуры генов у больных с определенными видами наследственной патологии выявили практически все мыслимые варианты мутаций. Так, в гене мусковисцидоза найдены делеции разной длины, вставки, нуклеотидные замены ( в т.ч. изменяющие смысл кодона или обусловливающие появление сигнала остановки синтеза белка), описаны мутации последовательностей на гранимцаз экзонов и интронов, приводящие к нарушению сплайсинга, выявлены изменения в специфических (промоторных и энхансерных) последовательностях, которые нарушая регуляцию генной экспрессии, обуславливают дефицит соответствующего белка и другие последствия. Всего идентифицировано 64 типа мутаций гена мусковисцидоза, предполагается, что их более 300 типов.
Другой пример: наряду с "классической" формой фенилкетонурии, обусловленной мутацией гена, контролирующего синтез фениланин - 4-гидроксилазы (локализован в 12q22-24.2), что ведет к дефициту этого фермента - выделено ещё 11 типов мутаций.
Т.о., разнообразие мутаций одного и того же гена является характерной особенностью наследственной патологии.
2. СВЯЗАННЫЕ с ОБЩЕЙ КОНЕЧНОЙ ФЕНОТИПИЧЕСКОЙ (КЛИНИЧЕСКОЙ) КАРТИНОЙ (СХОДНАЯ СИМПТОМАТИКА) в РЕЗУЛЬТАТЕ ПОРАЖЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ГЕНОВ, КОНТРОЛИРУЮЩИХ РАЗЛИЧНЫЕ ЗВЕНЬЯ ОДНОГО и ТОГО ЖЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА.
Кроме приведенной выше "классической" формы фенилкетонурии. выделены атипичные формы, обусловленные дефицитом других ферментов: дигидроптеридин - рудуктазы (ген локализован в 3р15.3), 6-пирувоилтерагидроптерин-синтетазы и тетрагидробиоптерина.
Следовательно, в рамках одной нозологической формы существуют фенотипы, обусловленные не только разными мутациями одного и того же гена, но и мутациями в разных генах (генокопии).
Иными словами, множественный аллелизм, множество мутаций одного и того же гена и генокопии определяют особенности течения и проявления патологического процесса у различных больных (см. экспрессивность и пенетрантность).
3. СВЯЗАННЫЕ с МОДИФИЦИРУЮЩИМ ВЛИЯНИЕМ ГЕНЕТИЧЕСКИХ и СРЕДОВЫХ ФАКТОРОВ на КОНКРЕТНЫЙ ГЕН.
Любой ген, контролирующий какой либо признак или их группу, включая ГЛАВНЫЙ ГЕН, без которого признак не сформируется, взаимодействует с окружающей средой (вспомним пластичные и непластичные гены и соответственно широкую и узкую норму реакции).
Гипотеза полигенного наследования в комбинации с главным геном подробно рассматривается в работах Э.Мэрфи (1980-1982 гг.). Принятие этой гипотезы ведет к необходимости биохимического анализа причины признака, обуславленного главным геном (см. так же лекцию о мультифакториальных признаках и заболеваниях).
Главный ген находится среди окружающих его генов (в генотипической среде). Эти гены в отдельности и их совокупность в целом оказывают на главный ген своё модифицирующее влияние, благодаря механизмам аллельных и межаллельных взаимодействий. В этом случае их называют генами-модификаторами, причем спектр модифицирующих влияний каждый раз различен, что проявляется в фенотипических различиях по признаку или группе признаков.
Т.о., формирование клинической картины при наследственной патологии тесно связано с многоэтапностью и многовариантностью путей передачи генетической информации от гена к полипептидной цепи передачи генетической информации от гена к полипептидной цепи с определенной первичной структурой, обусловливающей конкретный признак или их совокупность.
Говоря о причинах клинического полиформизма, следует особо остановиться на вкладе в формирование клинической картины наследственного заболевания нарушений регуляции генной экспрессии.
Поскольку в пусковым механизмом в развитии многих наследственных заболеваний считается первично нарушенная биохимическая структура, то наряду с нарушениями в ходе транскрипции и трансляции генетической информации), в качестве дополнительных важных факторов следует учитывать НАРУШЕНИЯ ПРОЦЕССОВ ПОСТСИНТЕТИЧЕСКИХ МОДИФИКАЦИЙ (как на уровне mРНК, так и белков)), правильное протекание которых необходимо для формирования функционально активных продуктов генной экспрессии.
Как известно, для проявления своей функции белковые продукты координированной генной экспрессии должны войти в состав надмолекулярных комплексов разной степени сложности. Например, разные гены кодируют разные субъединицы олигомерного белка-фермента. В связи с этим нарушения в сборке надмолекуляных структур могут стать и становятся основвой соответствующих патологических процессов.
И наконец. нельзя не сказать о значении ГЕНОМНОГО ИМПИРИНТИНГА - геномной памяти, заключенной в генетическом материале индивида, полученном от его родителей и предков (см. в следующей лекции раздел, посвященный механизмам патогенеза наследственной патологии). Несомненно. что такая память. как и индивидуальные особености функционального состояния систем организма, сложивиеся в онтогенезе ( в т.ч. благодаря такой памяти), вносят свой ощутимый вклад в клинический полиформизм.
Наглядным примером разнообразия причин, приводящих к развитию сходной клинической картины болезни, является врожденный гипотирез.
1. Наличие дефекта, препятствующего концентрации неорганического иода в щитовидной железе. Конечный результат (если не лечить больного) - клиника кретинизма.
2. Нарушено преобразование неорганического иода в органический иод, что ведет в к белку синтеза тиреоидных гормонов. Конечный результат тот же.
3. Нарушен синтез гормонов в щитовидной железе (неспособность к деиодированию моно- и дииодтирозина). Конечный результат тот же.
4. Нарушен механизм периферического действия гормонов из-за недостаточности фермента, конвертирующего мало активный тирозин в биологически активный трииодитиронин. Конечный результат тот же.
Причем существует еще и внешнесредовая причина: эндемитрический зоб или фенокопия врожденного гипотиреоза, при котором из-за отсутсвия (или недостатка) неорганического иода в воде и продуктах питания он в организм не поступает или поступает в недостаточном количестве. В результате нарушается синтез тиреоидных гормонов и развивается картина эндемитрического зоба, а в последствии - клиника кретинизма.
Этот пример подчеркивает огромное значение выяснения истиной причины и патогенеза болезни, постановки правильного диагноза, от которого зависит адекватность лечения больного (либо гормональными препаратами, либо препаратами иода).
Т.о., изучение причин клинического полиформизма наследственной патологии является ЦЕНТРАЛЬНОЙ ПРОБЛЕМОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕНЕТИКИ.
- Как чрезвычайное многообразие болезней и их симптомов.
- Как чрезвычайную изменчивость и пластичность болезней и их симптомов, наличие множества переходных и стертых форм, что порой, порождает отсутствие резких границ между заболеваниями и их симптомами, так же между нормой и патологией.
Клинический полиформизм проявляется на разных уровнях:
1. Популяционный уровень.
В различных популяциях описаны своеобразные формы сходных генетических заболеваний. Например, шведский и японский типы наследственного фефрита или меледская болезнь - особая разновидность ладонно-подошвенного гиперкератоза и средиземноморских популяциях.
2. Межсемейные различия.
В различных семьях одно и тоже заболевание протекает по разному, либо один и тот же признак проявляется по разному.
3. Внутрисемейные различия.
У раличных членов семьи одно и тоже заболевание протекает по разномуЮ либо один и тот же признак проявляется по разному.
Основным подходом в изучении причин клинического полиформизма является сравнение межсемейного и внутрисемейного проявления признаков.
Как было упомянуто выше, проблемы клинического полиформизма тесно связаны с такими понятиями, как плейотропное действие гена. перетрантность и экспрессивность.
Случаи плейотропии хорошо известны. Например ген синдрома Лоуренса-Муна-Барде-Бидля обусловливает полидактилию, ожирение, слабоумие и пигментную дегенерацию сетчатки. ген анемии Фанкони вызывает пороки развития или отсутствие больших пальцев рук, лучевой кости, пороки развития почек, коричневые пигментные пятна ра коже, карликовость, тромбоцитопению, лейкопению, анемию, повышенную частоту разрывов хромосом.
Какое то время считалось. что все гены обладают плейотропным действием. Однако это оказалось не совсем так. Согласно мнению Малинковского (1970 г), если ген плейотропный, то мутация этого гена приведет к изменению сразу нескольких признаков. Тем самым отрицательное влияние мутаций плейотропного гена будет выражено, чем у гена, не обладающего таким действием. именно поэтому естественный отбор будет всегда работать против излишней плейотропии. В частности, больные атарексией-телеангиэктазией, как правило, не доживают до репродуктивного возраста и не оставляют потомства.
Полиформизм признаков (неклинический) характерен также для тканевого уровня (например, различная активность ферментов в различных тканях) и клеточного уровня (различная клеточная морфология).
Изучение изменчивости наследственного материала у человека важно не только для клинической медицины. изменчивость так же интересно рассмотреть с демографических, социально -экономических и экологических позиций.
Именно по этому модель современной медицины, прежде всего, экологическая, т.к. болезнь, как правило, возникает вследствие отрицательного воздействия окружающей среды на соматическое и психологическое здоровье человека и/или на его наследственный аппарат.
Причем это ничто иное, как "возмездие" или "плата" человеку за все бездумное, к сожалению, не всегда обратимое разрушительное воздействие на окружающую среду.
- "Пока гром не грянет - мужик не перекрестится".
Наконец мы начинаем понимать, что отрицательные воздействия на окружающую среду губительны не только для экосистем. Они существенно снижают здоровье современного человека как на индивидуальном (молекулярном и хромосомном), ит так на популяционном уровнях, способствуют нарастанию степени психического, физиологического и генетического напряжения. Росту специфической патологии, появлению новых форм экологических, профессиональных и наследственных болезней, а в некоторых регионах - нарастанию явлений депопуляций.
Различают мутационный , сегрегационный и субституционный (замещающий или переходный) груз.
МУТАЦИОННЫЙ ГРУЗ обусловлен повторным возникновением в популяции мутантных аллелей. Поскольку естественный отбор направлен против мутантных аллелей. поскольку естественный отбор направлен против этих аллелей, их частота невелика. а репрессивные аллели в гетерозиготном состоянии полностью подавляются или оказывают слабое повреждающее воздействие.
СЕГРЕГАЦИОННЫЙ груз возникает в результате "выщепления" гетерозиготными носителями менее приспособленных гомозиготных потомков.
СУБСТИТУЦИОННЫЙ груз возникает при изменении адаптивной ценности особей и сохраняется в популяции, пока один аллель не заместит другой.
Следует заметить, что вопрос о соотносительной роли разных типов генетического груза в популяции не решен. Каждая популяция несет в себе генетический груз, часть которого происходитза счет повторного мутирования. а другая чать - за счет эффекта сверхдоминирования (допускается. что часть мутаций оказывает в гетерозиготном состоянии положительное действие и постоянно поддерживается отбором в ряду поколений). В обоих случаях гомозиготы имеют отрицательное проявление. однако понятие о вредности любой мутации относительно, т.к. генетический груз одновременно может служить резервом для эволюции, поддерживающим генетическое разнообразие и, следовательно. эволюционную пластичность популяции.
Суть концепции генетического груза состоит в следующем:
- Большинство зигот в результате мутаций, содержащихся в 2-х зародышевых клетках, из которых происходит индивид, составляют 1 мутацию на 2-10 зародышевых клеток.
- Каждый индивид гетерозиготен по нескольким генам, летальным в гомозиготном состоянии. эти гены (например ген брахидактилии) даже в гетерозиготном состоянии могут оказывать вредное воздействие.
- Из-за ослабления интенсивности естественного отбора количество вредных генов в популяции растет. их частота может превысить некий критический уровень, что неизбежно приведет к разрушению генетической системы человека и его исчезновению как вида.
- Опасность вырождения обостряется воздействием ионизирующей радиации и особенно химических мутагенов, которым надо противостоять путем искусственного уменьшения результатов такового воздействия.
С т.з. генетики такой генетический груз в популяции человека опасно высок. В нём насчитывается более 200 млн. человек, являющихся гетерозиготными носителями генов гемоглобинопатий - одного - одного из широко распространенных видов наследственной патологии. Около 3% населения являются носителями генов синдромов хромосомной нестабильности. Каждый 20-й человек является носителем мусковисцидоза, каждый 30-35-й человек имеет в гетерозиготном состоянии ген врожденного гипотиреозаили адрено-генитального синдрома, а каждый 50-й человек ген фенилкетонурии.
По данным США не менее 3% детей страдают слабоумием генетического происхождения. По их же прогнозам при сохранении существующих темпов роста уже к 2010 году каждый третий житель нашей планеты должен иметь онкологическое заболевание.